現在は既に三相試験が始まっているのですが、ケビンドーリーの二相試験関する 解説は内容的に重要ではないかと思い、敢えて今二相試験に関するケビンドー リーの評価を今投稿したいと考えました。 -------------------------------------------------------- 　今回の情報は、下記アドレスの自動翻訳になります。 https://cureibm.org/rapamycin-inclusion-body-myositis/ --------------------------------------------------------- ラパマイシン(ファイザーでの薬品名で、ノーベルファーマではシロリムスと呼ば れている) 米国での二相試験の評価(2017年12月8日) 封入体筋炎研究団体Cure IBM代表者「ケビン-ドーリー」による。 --------------------------------------------------------- ほとんど自動翻訳で、うまく翻訳できない部分は翻訳ソフトを使いました。 https://cureibm.org/rapamycin-inclusion-body-myositis/ 田辺龍平 ------------------------------------------------------ ラパマイシン(ファイザーでの薬品名で、ノーベルファーマではシロリムスと 呼ばれている)米国での二相試験の評価(2017年12月8日) 封入体筋炎研究団体Cure IBM代表者「ケビン-ドーリー」による。 メニュー ラパマイシンと封入体筋炎 ケビン・ドゥーリー医学博士| | 2017 年12月8日 ? イースター島の土壌からパリの診療所まで、ラパマイシンが散発性封入体筋炎の潜在 的な治療法として現在の地位に至るまでの旅は、科学的発見の魅力的な物語です。 最近の臨床試験では有望な結果が得られ、将来の研究への道筋が示されました。 封入体筋炎治療のためのラパマイシン（シロリムス）の第II相臨床試験の結果 臨床試験の概要 シロリムスとしても知られるラパマイシンは、フランスで実施された第 IIb 相試験の 結果に基づいて、筋肉疾患である封入体筋炎の潜在的な治療法として有望であることを 示しています。 この前向き無作為対照二重盲検研究の結果は、2017 年 11 月 7 日にサンディエゴで 開催された米国リウマチ学会年次総会で発表されました。 この研究には 44 人の患者が含まれ、12 か月間治療を受けました。 2 mg/日) および 22 例がプラセボを投与されました。 臨床試験の主要評価項目 ?試験を設計する際、研究者は大腿四頭筋の筋力の変化を主要エンドポイント、つまり 成功または失敗の主な尺度として使用することを決定しました。 ダイナモメーターと呼ばれる特殊な機械を使用して、膝を伸ばすために使用される太 ももの筋肉群である大腿四頭筋の強度を測定しました。 残念ながら、この尺度を使用した研究では、ラパマイシンの有益な効果を実証でき ませんでした。 大腿四頭筋の筋力は、ラパマイシン群とプラセボ群で同様に減少し、 -11% 対 -12% (すべての数字は最も近い整数に四捨五入されています)。 臨床試験の副次評価項目 ただし、この研究には副次評価項目も含まれており、これらの結果は心強い ものでした。 ?人が 6 分間でどれだけ歩けるかを測定する 6-Minute Walk Test は、歩行能力 を評価するためのゴールド スタンダードと見なされることが多く、神経筋疾患治療 の臨床試験でよく使用されます。 ラパマイシン治療を受けた患者は、平均して、12 か月の研究中に 4 メートルの 距離を失いましたが、プラセボ治療を受けた患者は 38 メートル減少しました。 ?大腿四頭筋以外の筋力も調べました。IBM Weakness Composite Index は、いくつ かの筋肉群の強さと機能を評価し、結果を 1 つのインデックス番号にまとめました。 ラパマイシンで治療された患者は 12% 減少し、プラセボで治療された患者は 24% 減少しました。 ?呼吸に使用される筋肉は、肺機能検査として知られているものを使用して評価 されました。 強制肺活量 (FVC) は、人が 1 回の呼吸で吐き出すことができる空気の最大量を 測定します。 ラパマイシン治療を受けた患者は試験中に 12% 増加しましたが、プラセボ治療を 受けた患者は 2% 増加しました。 ?磁気共鳴画像法( MRI ) は、筋肉の健康状態の別の指標として使用されました。 封入体筋炎が進行するにつれて、筋肉の体積が減少し、筋肉組織が脂肪に 置き換わります。 これは MRI スキャンで確認できます。 MRIは、ラパマイシン治療を受けた患者は、プラセボ治療を受けた患者と比較して、 筋肉組織の保存が良好であることを示しました. 大腿四頭筋の収縮筋の断面積は、ラパマイシン群で 3%、プラセボ群で 11% 減少 しました。 封入体筋炎治療のためのラパマイシンに関するネガティブ 封入体筋炎の治療としてのラパマイシンへの熱意は、次の事実によって抑えられなけ ればなりません 。 ? 主要エンドポイントは成功しませんでした。 ? ラパマイシンは強力な薬ですが、深刻な副作用があります。 この研究では、ラパマイシン治療を受けた 3 人の患者が治療の合併症のために脱落 しなければなりませんでした。 ラパマイシンの副作用には次のようなものがあります。 免疫系の抑制による感染のリスク。 血糖値の上昇と糖尿病のリスク; コレステロールなどの血中脂質の増加; 足のむくみ; 口内炎; 高血圧; 便秘と下痢; 血小板数の低下による出血のリスクの増加。 封入体筋炎治療のためのラパマイシンに関するポジティブ 一方、封入体筋炎治療としてのラパマイシンに関して楽観的な理由があります。 ? 副次的評価項目のいくつかについて有望な結果が報告されており、さらなる研究 への関心を呼び起こすのに十分有望です。 ? ラパマイシンはすでに確立されたFDA承認薬であり、財政的および規制上のハードル を軽減します。 ? ラパマイシンは数十年にわたって他の疾患に使用されており、よく知られています。 医師は、投与量の管理と治療の合併症への対処の経験をすでに持っています。 ラパマイシンの発見の歴史と医学におけるその使用 ?ラパマイシンの物語は、世界で最も人里離れた居住地域の 1 つであるイースター島 から始まります。 チリから 2,000 マイル以上離れた太平洋に位置するイースター島は、モアイとして知 られる大きな頭の石像で有名です。 1964 年に科学調査隊がイースター島を訪れました。土壌サンプルが収集され、カナダ に戻った科学者は、土壌中のバクテリアによって生成された物質が酵母を殺すことが できることを発見しました. 島のポリネシア名であるラパ ヌイにちなんでラパマイシンと名付けられたこの物質は、 イースト菌やその他の真菌感染症と闘うための治療法として調査されましたが、この 物質が人体の免疫システムを低下させることが判明したため、さらなる研究は中止さ れました。 それにもかかわらず、Ayerst Laboratories の科学者、Dr. Suren Sehgal は興味をそ そられ、ラパマイシンの研究を続けました。 Ayerst が 1983 年にモントリオールの研究所を閉鎖したとき、科学者は、活発で生 産的な作業に使用されていない生物学的サンプルを破棄するように指示されました。 Sehgal はラパマイシンを手放したくなかったので、自宅の冷凍庫に、ラパマイシン を生成する細菌である Streptomyces hygroscopicusのバイアルを数本こっそりと 入れました。 ドライアイスで満たされたバイアルは、ニュージャージー州の彼の新しい家に彼 と一緒に移動しました. 1987 年に Ayerst が Wyeth に買収されたとき、Sehgal 博士は新しい上司を説得 して、正式にラパマイシンの研究を再開させました。 さらなる研究の後、1999 年にラパマイシンは腎臓移植患者の拒絶反応を防ぐために 承認され、非常に成功しており、今でも使用されています。 また、特定のがんの治療が承認されています。最近では、アンチエイジング療法の 可能性として広く宣伝されており、マウスの寿命を延ばすことがすでに証明さ れています. ラパマイシンは、パーキンソン病やアルツハイマー病など、老化に関連する特定の 病気と闘う可能性も示しています。 細胞増殖の「マスタースイッチ」であるラパマイシンとmTOR、および封入体筋炎 治療への影響 ?ラパマイシンの効果を研究している科学者は、ラパマイシンが酵母やヒトと同じ くらい多様な生物の細胞増殖に影響を与えることを発見しました. ラパマイシンは、ターゲット オブ ラパマイシンまたは TOR という記述名を持つ 特定のタンパク質複合体に影響を与えます。 ヒトに見られるこれらの複合体のバージョンは、もともと哺乳類のラパマイシンの 標的と呼ばれていましたが、現在はラパマイシンの機械的標的 (mTOR) として正式 に知られています。 mTOR の調査により、mTOR が細胞の成長または増殖の「マスター スイッチ」または 「中央調節因子」であることが明らかになりました。 ラパマイシンはスイッチをオフにし、mTOR を阻害します。mTOR の研究は、細胞の 分子生物学と生理学に幅広い洞察をもたらしました。 mTOR 経路は複雑ですが、簡単に言えば、私たちの体に十分な栄養素があると、mTOR が活性化され、細胞に成長と分裂を指示します。 MTORの活性化は、タンパク質の生産とエネルギーの生産を増加させ、治癒を助け、 筋肉の成長を促進します. しかし、栄養素が不足している場合など、体にストレスがかかると、mTOR が 阻害されます。 mTORを阻害することは良いことです. mTORの活性化と成長の増加は良さそうですが、 過度の活性化は問題を引き起こす可能性があります. たとえば、mTOR の活性化は、抑制されない細胞増殖を特徴とする疾患である癌に関 連しています。 豊富な食物によるmTOR経路の過剰な活性化は、糖尿病の発生増加の要因である可能 性があります. 最後に、mTOR 刺激は老化や加齢に伴う疾患を促進する可能性があります。 タンパク質は体内で継続的に再利用されなければなりません。特定の状況では特定の タンパク質の生産が必要になりますが、条件が変わると、これらのタンパク質の一部 が分解され、その断片が新しい異なるタンパク質の生産に使用されます。 さらに、タンパク質は損傷を受けて役に立たなくなったり、有害になることさ あり、体はそれらを取り除く必要があります. オートファジー (「自食」) は、損 傷した無効なタンパク質をクリーンアップする分子プロセスです。 mTORが活性化するとオートファジーが減少し、オートファジーの減少は老化や病気に つながる可能性があります。ラパマイシンは、mTOR を阻害することにより、オート ファジーを増加させます。 ?封入体筋炎の「封入体」は、筋肉細胞内の損傷した凝集したタンパク質で構成され ています。 これらの異常なタンパク質の存在は、オートファジーの障害に関連しているよう です。 オートファジーを刺激するラパマイシンの能力は、研究者が封入体筋炎の新しい治 療法を調査する際の新しい攻撃の一例です。 もう 1 つの有益な効果は、ラパマイシンが mTOR に対する効果を通じて、ミトコ ンドリア病との闘いに役立つ可能性があることです。 筋肉のミトコンドリアは封入体筋炎で異常であるため、ミトコンドリア機能の改善 は IBM の治療に役立つ可能性があります。 さらに、最近の研究では、mTOR 阻害が幹細胞集団の維持に役立つ可能性がある ことが示されているようです。 封入体筋炎におけるラパマイシンと免疫系 しかし、封入体筋炎におけるラパマイシンの役割は、免疫系への影響のため、 さらに複雑です。 IBM は炎症性筋肉疾患です。免疫系が IBM 筋肉で過剰に活動しており、これがこ の疾患の主要な部分です。 自己免疫性筋炎の実験的マウスモデルに関する研究は、筋炎の治療としてラパマイ シンを使用するというアイデアにつながりました. マウスに筋肉タンパク質を含むいくつかの化学物質を注射すると、ワクチン接種に よって引き起こされる反応と同様の免疫反応が刺激されました。 マウスは筋肉に炎症、つまり筋炎を発症しました。 特定の白血球、T-エフェクター細胞をこれらのマウスから健康なマウスに移植する と、これらの新しいマウスで筋炎を引き起こす可能性があることが発見されました しかし、他の白血球である制御性T細胞は、筋炎から保護されました。 その後の研究では、マウスにラパマイシンを投与することが含まれていました。 ラパマイシンは、制御性 T 細胞を維持しながらエフェクター T 細胞を枯渇させる ために選択されました。 ラパマイシンはこの筋炎のマウスモデルで効果的であり、さらなる研究により、最 近完了した封入体筋炎のヒトでの第 II 相研究につながりました。 封入体筋炎におけるラパマイシンの臨床試験の今後の方向性 第 II 相臨床試験の結果は、さらなる研究を促すのに十分なほど肯定的です。 よ り多くの患者と複数の医療センターを含む、より大規模な第 III 相試験が有用です。 大手製薬会社のファイザーは、ラパマイシンの一種であるラパミューンを製造して います。 ファイザーには、大規模な試験を実施するためのリソースと経験があり、これは興 味深い機会になる可能性があります. Dr. ラパマイシンおよび封入体筋炎研究の主任研究者であるオリビエ・ベンベニスト は、ラパマイシンと筋肉の成長を促進するビマグルマブ (BYM338) を併用する可能性 に関心を持っています。 ビマグルマブは、2016 年に封入体筋炎を対象とした第 IIb/III 相試験に失敗しま した。 この試験では、主要評価項目である 6 分間の歩行距離の有意な増加は示されません でしたが、治療を受けた患者は除脂肪体重が増加し、患者報告の転帰が改善しました。 . Benveniste 博士は、ラパマイシンとビマグルマブは封入体筋炎の治療において互いに 補完し合う可能性があり、この組み合わせはいずれかの薬剤を単独で使用するよりも 効果的である可能性があると考えています。 これら 2 つの薬を組み合わせることの潜在的な利点を理解するには、封入体筋炎 の経過に影響を与える可能性のあるラパマイシンの作用を確認することが役立ちま す。 ラパマイシンは、オートファジー、ミトコンドリア、および T 細胞に対してプラス の効果がありますが、筋肉成長に対するその阻害効果は、封入体筋炎のような筋肉消 耗疾患にとって明らかにマイナスです. 対照的に、ビマグルマブは筋肉の成長を促進するため、ギャップを埋めます. ラパマイシンは、「ラパログ」として知られる追加の類似薬の開発に影響を与えま した。 これらの 1 つがエベロリムスです (ラパマイシンの別名であるシロリムスとの類似 性に注意してください)。 エベロリムスは、スイスに本拠を置く大手製薬会社であるノバルティスによって製 造されています。 ノバルティスは、IBM のためにビマグルマブの臨床試験を実施した会社でもありま す。 エベロリムスとビマグルマブの組み合わせが封入体筋炎の治療に成功した場合、 ノバルティスは同じ疾患に対して 2 つの医薬品を販売できるようになります。 封入体筋炎コミュニティからの関心の表明は、ノバルティスにこの試験を実施す るよう説得するのに役立つ可能性があります. 今後の展開にご期待ください！ 補遺 (2020 年 6 月 27 日) ? 封入体筋炎の潜在的な治療法としてのラパマイシン の第 III 相臨床試験に対する資金提供が発表されました。 封入体筋炎におけるラパマイシンの臨床試験の今後の方向性 第 II 相臨床試験の結果は、さらなる研究を促すのに十分なほど肯定的です。 より多くの患者と複数の医療センターを含む、より大規模な第 III 相試験が有 用です。 大手製薬会社のファイザーは、ラパマイシンの一種であるラパミューンを製造して います。 ファーイザーには、大規模な試験を実施するためのリソースと経験があり、 これは興味深い機会になる可能性があります. ?. ラパマイシンおよび封入体筋炎研究の主任研究者であるオリビエ・ベンベ ニストは、ラパマイシンと筋肉の成長を促進するビマグルマブ (BYM338) を併用 する可能性に関心を持っています。 ビマグルマブは、2016 年に封入体筋炎を対象とした第 IIb/III 相試験に失敗しま した。 この試験では、主要評価項目である 6 分間の歩行距離の有意な増加は示されません でしたが、治療を受けた患者は除脂肪体重が増加し、患者報告の転帰が改善しました。 . Benveniste 博士は、ラパマイシンとビマグルマブは封入体筋炎の治療において互い に補完し合う可能性があり、この組み合わせはいずれかの薬剤を単独で使用するより も効果的である可能性があると考えています。 これら 2 つの薬を組み合わせることの潜在的な利点を理解するには、封入体筋炎の 経過に影響を与える可能性のあるラパマイシンの作用を確認することが役立ちます。 ?ラパマイシンは、オートファジー、ミトコンドリア、および T 細胞に対してプ ラスの効果がありますが、筋肉成長に対するその阻害効果は、封入体筋炎のよう な筋肉消耗疾患にとって明らかにマイナスです. 対照的に、ビマグルマブは筋肉の成長を促進するため、ギャップを埋めます. ラパマイシンは、「ラパログ」としして知られる追加の類似薬の開発に影響を 与えました。 これらの 1 つがエベロリムスです (ラパマイシンの別名であるシロリムスとの 類似性に注意してください)。 エベロリムスは、スイスに本拠を置く大手製薬会社であるノバルティスによっ て製造されています。 ノバルティスは、IBM のためにビマグルマブの臨床試験を実施した会社でもあ ります。 エベロリムスとビマグルマブの組み合わせが封入体筋炎の治療に成功した場合、 ノバルティスは同じ疾患に対して 2 つの医薬品を販売できるようになります。 封入体筋炎コミュニティからの関心の表明は、ノバルティスにこの試験を実施 するよう説得するのに役立つ可能性があります. 今後の展開にご期待ください！ 補遺 (2020 年 6 月 27 日) ? 封入体筋炎の潜在的な治療法としてのラパマイシ ンの第 III 相臨床試験に対する資金提供が発表されました。 参考文献: 2017 年 11 月の米国リウマチ学会年次総会で行われた臨床試験のプレゼンテー ションの要約 ラパマイシンの歴史とアンチエイジング薬としての使用の可能性に関する ブルームバーグの人気記事 ラパマイシンと mTOR の科学史の簡単な要約 (技術記事) 記事全体を表示する には、[メイン] ドロップダウン矢印をクリックします。 マウスの実験的自己免疫性筋炎におけるラパマイシンの有益な役割 (科学記事) Cure IBM Web サイトでの封入体筋炎治療の概要